实用免疫学(六)适应性免疫:细胞免疫二 CTL细胞

发布于 2022-03-07  429 次阅读


DC细胞提呈外源性抗原激活Th细胞,对于内源性抗原和进入细胞内的抗原,则通过所有有核细胞的MHCI类分子进行呈递。(病毒感染细胞合成病毒蛋白、肿瘤细胞合成肿瘤蛋白、吞噬体中逃逸至细胞质中的抗原、ER中折叠错误的自身蛋白)

抗原肽-MHCI复合物的形成

  • 第一步 内源性抗原降解成抗原肽
  • 胞质内的靶蛋白和泛素结合,被蛋白酶体的帽子结构识别,被剪切成多肽
  • 蛋白酶体为中空圆柱体结构,分为具有酶活性的两个β内环和不具有酶活性的两个α外环,β内环中有三个具有含有水解蛋白的活性位点亚基
  • 在IFN-γ刺激下,蛋白酶体β内环中的三个活性亚基被LMP取代,变成具有全新底物特异性和产物特异性的免疫蛋白酶体,其产物为常为6~30个氨基酸残基且C端多为疏水性或碱性氨基酸的多肽,更适合被内质网膜上的TAP(抗原相关转运物)转运至内质网腔
  • 第二步 抗原肽转运至内质网
  • 抗原肽与TAP结合后,TAP发生ATP依赖性蛋白构象改变,开放孔道。胞质内的抗原肽进入内质网腔,在与MHCI类分子结合过程中会被ERAP(抗原肽氨基肽酶)进一步修剪为8~12个氨基酸残基
  • TAP是一种异二聚体(TAP1/2),TAP1、2各跨越内质网膜6次,形成孔样结构,依赖ATP对肽段进行主动转运
  • 第三步 抗原肽-MHCI复合物组装
  • MHCI类分子的α链和β链在内质网中合成,Tapasin(TAP相关蛋白)介导新合成的MHCI类分子和TAP结合,在伴侣蛋白的作用下,MHCI类分子组装为二聚体,其α1/2功能区构成抗原肽结合槽,与修剪后的抗原肽结合形成复合物,复合物与Tapasin解离
  • 伴侣蛋白参与α链的折叠,α/β链的组装;Erp57(羟基氧化还原酶)催化MHCI类分子功能区二硫键的断裂和重建,使抗原肽更加稳定
  • 第四步 抗原肽-MHCI类分子复合物在细胞表面表达
  • 复合物经高尔基体转运至细胞表面,等待CD8+T细胞识别

CTL细胞的产生

CD8+T细胞在CD8的协助下,通过αβTCR识别抗原肽-MHCI分子复合物,通过与Th细胞活化类似的方式,激活成CTL细胞

  • CD8分子:αβ链通过二硫键形成的异源二聚体,
  • 2条肽链均为跨膜蛋白,胞膜外区各含1个Ig样结构,能与MHCI类分子重链的α3结构域结合

如果病原体直接感染专职APC细胞,则直接刺激CD8+T细胞产生IL-2,诱导CTL细胞自身增殖分化为CTL

否则,在病灶区被第一信号激活的CD8+T细胞需要Th1细胞分泌的IL2和被Th1的CD40L上调的APC的B7的第二信号活化。

CTL细胞的效应

与Th1类似,CTL的归巢表型为选择素配体、CXCR3、CCR5

迁移至感染部位的CTL主要通过特异性识别表达抗原肽-MHCI类分子复合物的靶细胞(主要为病毒感染的细胞或肿瘤细胞),分泌和上调表达多种细胞杀伤分子,导致靶细胞凋亡,且杀伤过程中CTL自身不产生伤害,可连续对多个靶细胞进行杀伤。

  • 效-靶细胞结合:CTL高表达黏附分子并特异性识别抗原肽-MHCI类分子复合物,同时形成免疫突触浓集效应分子(为不影响邻近的正常细胞)
  • CTL极化:免疫突触形成后,CTL细胞膜分子/包内成分聚集于细胞一端,对靶细胞发动致死性攻击
  • 致死性攻击:
    穿孔素/颗粒酶:穿孔素使细胞坏死,颗粒酶促进细胞凋亡
    死亡受体:FasL和靶细胞表面的Fas结合启动FasL介导的外部死亡受体途径的细胞凋亡;TNF-α与TNFR1结合后诱导TNFR1的DD聚集募集衔接蛋白TRADD,TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信号分子。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信号通路,而FADD可以激活Caspase级联反应,衔接蛋白TRADD募集信号分子的差异,决定了细胞的生存或死亡。
  • 之后脱离靶细胞,寻找下一个目标
  • CTL也分泌细胞因子参与免疫防御


医学生